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関わっていた同族の三好政長の打倒を進言するが、細川晴元はむしろ、三好長慶の排除を画策。 こうして1549年（天文18年）、細川晴元・三好政長軍と、三好長慶軍が激突。 「江口の戦い」（えぐちのたたかい）が起こります。 好機を見極めることに長けていた三好長慶は、援軍との合流を目論む三好政長が
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守りに適さない「江口城」（大阪市東淀川区）に入ったという情報を得ると、素早く総攻撃を敢行。三好政長を討ち取り、800もの首級を挙げた。 さらに細川晴元を追撃する姿勢を見せると、危険を察知した細川晴元は、将軍・足利義晴、及びその子「足利義輝」（あしかがよしてる）と共に京から逃亡。これに
